📜 PNAS（美国国家科学院院刊） (IF: 9.1)
昼夜节律紊乱被认为是衰老和神经退行性疾病的特征之一，然而，细胞固有昼夜节律特性是否与人类的潜在病理过程相关仍不清楚。我们利用离体生物发光技术，测量了135名有认知障碍的老年人真皮成纤维细胞的固有昼夜节律周期及其与24小时的偏差（Δ周期）。在淀粉样蛋白-tau蛋白-神经退行性变[ATN(IV)]框架下，我们采用多变量模型和Cox回归分析，探讨了Δ周期与血浆生物标志物（pTau-217、神经丝轻链[NfL]和胶质纤维酸性蛋白[GFAP]）、淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）、结构磁共振成像、认知功能和临床进展之间的关联。结果显示，细胞昼夜节律周期的中位数为24.2小时，而Δ周期随年龄增长而增加。较长的固有昼夜节律周期与较高的pTau-217、NfL和GFAP水平以及内侧颞叶萎缩存在选择性关联，这与阿尔茨海默病（AD）相关的tau蛋白病理、神经退行性变和胶质细胞活化相一致。相反，较大的Δ周期与年龄较大、多领域认知功能下降以及更广泛的脑萎缩相关，这与更广泛的衰老相关神经退行性过程相一致。较长的固有昼夜节律周期（HR = 4.41，95% CI：1.52至12.83）和较大的Δ周期（HR = 2.65，95% CI：1.03至6.86）均可独立预测更快的临床衰退。因此，细胞昼夜节律周期和 Δ 周期反映了不同的生物学过程——AD 相关 tau 病理与更广泛的衰老相关神经退行性变——并且共同代表了互补的细胞生物标志物，对有认知问题的老年人具有潜在的预后价值。